高效、可放大的酰胺合成：通过贝叶斯优化实现连续流中甲酯的直接氨解

概要

酰胺键是药物分子中最常见的结构之一，约66%的候选药物中含有此结构。传统合成方法往往依赖昂贵的缩合试剂，原子经济性较差，后处理步骤复杂，且产生大量化学废弃物。

酰胺键是药物分子中最常见的结构之一，约66%的候选药物中含有此结构。传统合成方法往往依赖昂贵的缩合试剂，原子经济性较差，后处理步骤复杂，且产生大量化学废弃物。反应时间通常需要数小时甚至数天，放大时传质传热限制明显。尤其在一级酰胺的合成中，氨源的使用存在操作风险高、易导致水解副反应等问题。

传统合成痛点

常使用DCC、HATU等缩合试剂，废弃物多，经济性和环境友好性不佳

气态氨操作危险，水溶液氨易导致水解

无催化条件下反应缓慢，常需1-3天

间歇釜式放大时混合与传热效率下降，安全风险上升

针对以上问题，近期发表于《Reaction Chemistry & Engineering》的一项研究，提出了一种无需外加催化剂、高效且绿色的连续流合成新策略，将反应时间从数天缩短至30分钟，并借助贝叶斯优化算法自动寻找最优反应条件。

该方案采用定制的高压高温连续流反应器（最高200℃、50 bar），具有以下特点：

可处理悬浮液，避免堵塞；

系统密闭且无“顶空”，提高了气态反应物（如氨气）的溶解与利用效率；

参数精确控制、反应条件均一，安全性高，易于直接放大。

该方案采用定制的高压高温连续流反应器（最高200℃、50 bar），具有以下特点：

可处理悬浮液，避免堵塞；

系统密闭且无“顶空”，提高了气态反应物（如氨气）的溶解与利用效率；

参数精确控制、反应条件均一，安全性高，易于直接放大。

研究进一步结合贝叶斯优化算法进行条件筛选，仅通过14组实验，便在温度、时间、氨当量等多维参数中确定了最优组合。在139℃、20当量氨、停留时间30分钟的条件下，吡啶甲酸甲酯与甲醇氨的酰胺化反应转化率达98%，核磁产率70%，且无明显副产物。

为考察该策略的普适性，研究团队对17种含杂环的甲酯底物进行了测试，涵盖吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩等常见药效团。结果表明，多数底物在非最优条件下即可获得中等至优秀的产率。部分底物在连续流条件下的产率明显高于传统批次工艺。

相较于传统合成路径，本方案具有以下优势：

绿色高效：无需外加催化剂或缩合试剂，从源头减少废弃物；使用甲醇氨作为氮源，避免水解副反应。

过程强化：高温高压条件大幅加速反应，将耗时从数天缩短至分钟级。

安全可控：系统密闭，无气相滞留，温度与压力控制精确，特别适合涉及危险试剂或高压条件的反应。

易于放大：通过“数增放大”保持实验室与生产条件一致，克服间歇放大的传质传热瓶颈，实现低风险规模化生产。

该研究体现了连续流技术与贝叶斯智能优化相结合在工艺开发中的潜力，为快速、绿色的酰胺合成提供了新方法，也为含有敏感官能团底物的高效、稳定转化开辟了新思路。

要完成此类高效、稳定且可放大的连续流工艺，需要专业的反应器设计与系统集成能力。沈氏科技旗下微智源，在毫米级微化工连续流EPC领域拥有丰富经验，可为客户提供从实验室工艺到工业化平稳放大的全流程技术支持，助力医药、农药、化工等行业实现连续化与智能化升级。

参考文献：React. Chem. Eng, 2025, *10*, 1887–1896